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在中國的二郎神額頭上具有第三隻眼，看來雖然神奇，卻不是胡亂編造、空穴來風的。其實脊椎動物在牠頭部的額部或頂部，發展出一個可感測光線強弱的「第三眼」，就是「松果腺」。
不過哺乳類由於頭骨增厚，大腦膨大，松果腺已埋入腦中，不見天日，其生理角色已有所改變。
在高中生物教材中，提到松果腺與生殖週期有關，歸屬於內分泌腺。相對於其他傳統的內分泌腺體，我們對松果腺的認識較少，這也影響了教學的豐富度。因此，本文以松果腺為題，介紹它的角色。
松果腺（pineal gland）的字源來自拉丁文中的 pineus，意指 of the pine。它位於視丘上方，所以在解剖學領域，松果腺又被稱為上視丘。由於部分動物的松果腺較為延長，因此又被稱為腦的陰莖（penis of brain）。松果腺的大小因動物種類而異，目前已知最大的松果腺，為海象所有。大象、犀牛與負鼠（opossum）具有很小的松果腺，而儒艮與大食蟻獸缺乏松果腺。由以上例子可知，松果腺大小與身體體積無直接關係。就形狀而言，大鼠（rat）、倉 鼠（hamster）、兔子具有較長的松果腺（圖一），甚至與腦膜接觸。
一般而言，生活在緯度較高的動物，具有比赤道動物較大的松果腺。生活在溫帶氣候的動物，如歐洲野兔與海象，由於環境四季分明，其松果腺的大小會隨季節而改變。
人體松果腺重約 170 至 175 mg，在 60 歲之前，約有 70 ％的松果腺組織會發生鈣化。組成松果線的主要細胞稱為松果腺細胞（pinealocytes），其細胞的內質網比一般細胞小，但其高基氏體非常明顯，也具有許多粒線體。松果腺具有豐富的血管，而且此區無血腦屏障（blood-brain barrier），因此可觀察到高基氏體所產生的分泌性囊泡由靠近血管的一側分泌出去，使其分泌物質進入循環系統。
松果腺功能的發現史
在十七世紀，笛卡爾（Rene Descartes）認為人類的松果腺是靈魂所在之處，可調節腦室中的靈質（vital fluids），並可經由眼睛等感覺器官接受訊息。
大部分學者認為松果腺在人體的重要性很低，因為人類的松果腺較小，而且有鈣化的現象。
在 1898 年，法國的臨床醫師 O. Heubner 發現一個罹患松果腺瘤的 4 歲男童，同時出現性早熟的症狀，Heubner認為這是因為松果腺分泌一種激素可抑制兒童性腺的發展與成熟，這是第一次學者注意到松果腺與生殖系統之間的關係。在 1954 年，哈佛醫學院的Julian Kitay發現松果腺組織的癌化與不正常的性成熟，有高度的相關性。
美國耶魯大學的 Aaran Lerner 與其他研究者在 1959 年利用青蛙皮膚做生物檢定，分離出一種松果腺中的激素，其結構與血清素（serotonin）相似，可調節黑色素（melanin），使青蛙皮膚變淡，因此將其命名為褪黑激素（melatonin），其化學名稱為N-acetyl-5-methoxytryptamine。其實早在 1917 年，McCord與Allen就已發現牛的松果腺萃取物可使得蝌蚪的皮膚顏色變淡。不過褪黑激素對於哺乳類的黑色素細胞（melanophores），並無調節的作用，其作用的目標為腦中的細胞，且具抗生殖腺（antigonadal effect）的效果。
松果腺的演化
從化石紀錄中可發現松果腺的演化具長久的歷史，四億兩千萬年前志留紀的無顎類（Hemicyclaspis）已具有松果腺，這些生物生活在海床的淺水區域，其松果腺位於頭頂中央，具有感光功能，可作為“第三隻眼”，其功能可能是調節皮膚顏色，以作為隱蔽。現存的物種中，許多魚類、兩生類與爬蟲類皆具有複雜的松果腺，其松果腺具有光受器，光受器細胞的型態與功能與視網膜的感光細胞類似，其中兩生類與爬蟲類的感光細胞已逐漸退化，但仍有感光功能，而鳥類與哺乳類的松果腺，感光細胞的感光結構已完全退化（圖二）。
▲圖二不同脊椎動物之松果腺的細胞型態比較（參考自 Falcon, 1999）。
在哺乳動物的演化中，松果腺的感光細胞已轉變成內分泌細胞，細胞末端特化的感光結構已退化，其感覺神經也消失，訊息改由血液代為傳遞。也就是說，隨著不同物種的演化，松果腺的「第三隻眼」功能，已逐漸失去其「感測器」的角色，而逐漸成為「支配者」的內分泌器官，但這個「支配者」又受誰「支配」呢？
松果腺的神經支配
Ariens Kappers 是最早研究松果腺神經分布的學者之一，他在大鼠的研究中，發現松果腺並無來自中樞神經系統的傳入（afferent）或傳出（efferent），可是卻接受周邊神經的支配。發自頸部上頸神經節的交感神經，沿著腦部的血管到達松果腺。在恆河猴與兔子的研究中，發現副交感神經也可支配松果腺。
在許多研究者的努力下，逐漸拼湊出松果腺的神經路徑，及其節律性生理的奧秘。例如，若分離出哺乳類的松果腺，進行器官培養，並不會出現節律性；而破壞掉眼睛或視神經，松果腺的節律依然存在；但破壞上視交叉核（SCN）或是上頸神經節，則會破壞松果腺節律，此兩者分別是節律產生的位置與節律訊息的傳遞者（圖三）。
目前已知松果腺的神經支配（如圖四），上視交叉核為節律產生的部位，上視交叉核接受眼睛的訊息，並投射至上頸神經節，最後透過交感神經支配松果腺。上頸神經節發出的節後神經，釋放的正腎上腺素會引起褪黑激素的生成，節後神經的刺激作用，與雙眼視網膜缺乏光刺激有關。
生殖是延續種族的重要過程，不同生物具有不同的生殖策略。小型哺乳動物的懷孕期較短，在夏季進行交配與生產，例如倉鼠。懷孕期約為一年的動物，如馬或鹿，也在夏季進行交配，在隔年夏季進行生產，這些動物屬於長日繁殖（long-day breeders）。而懷孕期為半年或一年半的動物，則在秋季或冬季交配，在夏季生產，即為短日繁殖（short-day breeders），例如綿羊、山羊與紅鹿。
▲圖三破壞哺乳類松果腺神經路徑的不同部分(紅色X)，對褪黑激素分泌的概日律，與其抗生殖腺效應的影響。藍色 X 代表原有的生理作用因處理而消失。破壞上視交叉核與上頸神經節，會破壞松果腺的生理作用。
松果腺與生殖的關係，早期是利用來自敘利亞的倉鼠進行研究，其生殖活動具有明顯的年週期，雄鼠的睪丸在春天最大，同時雌鼠進入動情期。當雄鼠由長日照環境（每日大於 12.5 小時的光照）移至短日照環境，10 星期後其睪丸會只剩正常大小的一半。但是羊的情形與倉鼠不同，在長日照環境下，羊的生殖能力下降，因為羊屬於短日繁殖動物。在公羊的實驗中發現，在長日照環境下生存的羊，雖然夜晚較短，但卻分泌較多的褪黑激素，使生殖能力下降。在以上的例子中，褪黑激素具有抑制生殖腺的作用，與現行高中生物教材的概念一致。但在某些情況下，倉鼠的褪黑激素具有刺激生殖的能力，例如長期生活在於短日照的雄鼠，在 18 週後對抑制效果產生適應，而睪丸開始發育。此時若注入褪黑激素，反而會使生殖促進素（gonadotropin）分泌，造成性早熟。
倉鼠的生殖器官發育，對環境中的光線非常敏感。雄鼠若處於短日照環境或眼盲，會造成性腺生長遲滯（gonadal atrophy），性腺分泌的雄性素減少，造成睪丸失去產生精子的能力，性腺減小至正常大小的 20 ％，生殖附屬器官（如儲精囊）也會萎縮，這是由於腦垂腺所分泌的FSH與 LH 減少之故，若切除松果腺，則不會出現以上的現象。在雌鼠方面，同樣的處理會使雌性素分泌減少，使得子宮重量減輕，血漿中生殖促進素的濃度，也比在長日照的雌鼠少。
松果腺與青春期的產生
若將老鼠置於持續黑暗的環境下，會延遲其性腺的成熟，但若切除松果腺，以上的效應就會消失。而持續的光照會造成松果腺的萎縮與功能的降低，使性腺成熟加快。若年幼的老鼠切除松果腺，通常會加速其性腺成熟。由以上例子可知，松果腺的抗生殖腺會延遲青春期的產生。
褪黑激素在幼兒身上的量較高，隨著年齡增加而下降（到達青春期），在動物實驗中也有類似情形。若將雌性大鼠於出生㈤天內將其松果腺切除，其卵巢、子宮與陰道會比正常老鼠早熟，在雄性大鼠身上則會發現儲精囊與前列腺早熟，且睪丸中的精子提早形成。但許多動物在切除松果腺後，並不會促成性腺早熟，例如白尾鹿幼獸切除松果腺後，會使第二性徵延後出現。在公羊兩個㈪大時，切除支配松果腺的上頸神經節，會加速睪丸的發育，提早性成熟。由以上例子可發現，青春期的啟動受光週期影響，而松果腺的角色，在於傳遞光週期反應的時間，換句話說，松果腺是腦中生物時鐘的下游器官，不是決定青春期的中樞。
褪黑激素影響下視丘性腺促進素釋放激素（GnRH）神經的放電頻率，降低腦垂腺性腺促進素（FSH 與 LH）與催乳激素的分泌。在連續血液取樣的實驗中，發現男孩或女孩的 LH 在青春期逐漸出現成人形式的分泌模式，且是由夜晚期間開始出現，而逐漸延伸到整天 24 小時。因此，概日韻律（circadian rhythms）對於人類青春期的產生具重要的調節作用。
褪黑激素的生成與日夜週期
褪黑激素的生成路徑如圖㈤，其生成速率由乙醯轉換（N-acetyltransferase）控制。褪黑激素最後在肝臟分解代謝，並隨著尿液排出。
在夜晚，乙醯轉換 的活性增加為白天的 10至 100 倍，使乙醯血清素（N-acetylserotonin）的濃度增加 10 至 30 倍。在眼睛照光後，形成褪黑激素的酵素活性快速下降。松果腺酵素活性與褪黑激素生成，在持續光照下會失去其週期性的變化，但如果是在持續黑暗的環境下，其週期節律會減弱，但不會消失。
支配松果腺的交感神經透過正腎上腺素，作用在松果腺細胞的 -adernoceptors，可造成胞內c-AMP的濃度增加，進而加速色胺酸（tryptophane）轉變至血清素，再轉變至 N-乙醯血清素的過程。
此外，正腎上腺素也增加松果腺細胞對色胺酸的吸收。因此，此神經傳遞物質的功能有二：1.增加胞內原料濃度，2. 透過胞內二級傳遞物質（c-AMP）增加酵素活性，加速褪黑激素的生成。
在靈長類動物，腦脊髓液（Cerebrospinal fluid, CSF）中褪黑激素的濃度，如同在血漿中的濃度，具有日夜週期變化，在夜晚比白天高2〜15 倍。腦脊髓液中的褪黑激素，可能作為松果腺與腦部其他區域溝通的介質。
在過去 20 年間，逐漸發現上視交叉核以外的部位也具有產生褪黑激素的節律性。例如哺乳類的視網膜，在離體狀態至少可維持㈤天的節律性。非哺乳類的脊椎動物，其視網膜與松果腺皆具有概日韻律（circadian oscillators）。切除松果腺的麻雀，可使其失去概日韻律，移植松果腺則可獲得新的概日韻律。目前所研究的所有脊椎動物，其視網膜與非哺乳類的松果腺，在人工培養的狀態皆維持韻律。
血漿中褪黑激素的濃度變化，與松果腺一樣，在夜晚高於白天。在冷血脊椎動物，松果腺是血液中褪黑激素的主要來源，除了少數例子外，例如鱒魚是唯一一種魚類，在切除松果腺後，只降低血液中褪黑激素的夜晚高峰，但仍維持節律。而在鳥類與哺乳類則不同，雙眼與松果腺皆提供血液中的褪黑激素。此外，在鵪鶉與鴿子切除雙眼與松果腺後，並不能完全去除血液中的褪黑激素，顯示還有其他部位可產生此激素。
另外，切除雞的松果腺可完全消除血液中的褪黑激素，但只是暫時性的。因此，視網膜可能在缺乏 松果腺時，成為一個補助性的器官（compensatory organ）。
在盲眼的動物或置於持續黑暗的正常動物，N-乙醯轉換 的活性節律仍然存在，這是因為上視交叉核具有內生性（endogenous）的概日律生物時鐘，使得松果腺能節律性地產生褪黑激素，此概日韻律比 24 小時略大，但平時受日光的校正，而使此節律約為 24 小時。
▲圖㈤ 褪黑激素生化合成。
在懷孕初期盲眼的雌鼠，仍可維持盲眼前的週期節律，其胚胎也會呈現與母鼠一樣的日夜節律，顯示個體在胚胎時期就具生物時鐘的生理特性，且受其母親的校正。當母親的松果腺切除後，胚胎的生物時鐘不受影響，顯示松果腺的褪黑激素沒有校正生物時鐘的功能。
在出生時，哺乳類的褪黑激素節律並不存在。在老鼠，其節律在出生後，交感節後神經長入發育中的松果腺後才會出現。在人類，褪黑激素的節律在出生後 3〜4 個㈪才出現；在 1 歲前其節律快速發展，在青春期前呈現健全的褪黑激素節律，在人類性成熟期間（青春期），夜間褪黑激素的分泌會減少。
褪黑激素的其他功能
目前已知，褪黑激素除了影響生殖系統外，還具有多㊠生理功能（表一），如睡眠、心情、抗癌作用等。褪黑激素具有短效性的安眠效果，已成為治療因時差或工作日夜顛倒所造成的失眠。盲眼的婦女，特別是從孩童時期即盲眼的婦女，其褪黑激素的分泌增加，具有較低的乳癌機率，顯示褪黑激素的抗癌作用。近年來，褪黑激素 被 看 成 是一種 抗 老 化 激 素（antiaging hormone），此理論認為老化是因為褪黑激素缺失，減低褪黑激素／血清素的比率而出現的病徵。
結論
我們常說人類的腦是一個神秘的宇宙，有太多的未知蘊藏其中。而松果腺―埋藏在左右大腦半球之間的第三眼，更是披覆著神秘的面紗。雖然它躲藏在頭骨下，但隨著腦生理的研究，我們已逐漸認識這個自遠古時代就陪伴我們的老朋友，即使它個子不大，即使它角色變換，它還是和我們的日常生活息息相關。希望透過拙作，讓你、我更加認識松果腺與褪黑激素的生理角色。
參考㈾料
1. Brzezinski, A. 1997. Melatonin in humans. N.Engl. J. Med. 336: 186-195.
2. Falcon, J. 1999. Cellular circadian clocks in the pineal. Prog. Neurobiol. 58: 121-162.
3. Hadley, M. E. 2000. Emdocrinology 5th.Prentice-Hall. Pp. 496-516.
4. Herzog, E. D. and Tosini, G. 2001. The mammalian circadian clock shop. Semin. CellDev. Biol. 12: 295-303.
5. Lincoln, G. A. 1984. The pineal gland. In:Reproduction in mammals 2nd ED.
6. Taghert, P. H. 2001. How does the circadian clock send timing information to the brain? Semin. Cell Dev. Biol. 12: 329-342.
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