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The diagnosis difficulty in Progressive supranuclear palsy

作者： 余勁毅、吳瑞美 臺大醫院神經部

一．簡介

1.進行性核上眼神經麻痺症（progressive supranuclear palsy, PSP）是僅次於巴金森氏病（Parkinson’s disease）之後最常見的退化性巴金森氏症 ( degenerative Parkinsonism)。

2.其盛行率約為1.39/100,000，然而這很可能因為早期診斷因難或被誤診為其他疾病而被低估。

3. 要正確且早期診斷PSP必須對其臨床症狀與徵候有正確認識，分述如下：

(1)非典型的巴金森氏症（Atypical Parkinsonism）：對稱性，早期就出現姿態不穩、軀幹僵硬(axial rigidity)較肢體僵硬要嚴重的多、較少有明顯的靜止型顫抖、站立時呈直立的姿勢伴隨頸後仰(retrocollis)而非駝背姿勢(stooped posture)、對左多巴(>750mg)的反應不佳 (初期可能會有反應) 等，皆有別於典型的巴金森氏病。

(2)神經眼科學的異常(neuro-ophthalmological abnormalities): 在早期出現的徵候如 眼球垂直方向運動變慢(slowing of vertical saccade)特別是向下看、水平對稱性眼震(horizontal square wave jerks)、掃射性的眼球追蹤運動(saccadic pursuit) 、前庭動眼反射(vestibulooculoar reflex, VOR)抑制困難、垂直方向的眼運動性眼球震顫(vertical opotokinetic nystagmus, OKN)。而一般熟知的垂直方向的核上動眼神經麻痺合併眼球向下運動困難要在病程中後期較常被觀察到，水平方向眼球運動麻痺往往則在眼球向下凝視動作麻痺後 2-3 年後才會出現。其他如眼瞼痙攣(blepharospasm)、眼瞼失用症(lid apraxia)、等也是常見的徵候。

(3)認知功能障礙與行為異常：下皮質型失智(Subcortical dementia)—心智緩慢、反應稀少和額葉性行為異常(frontal behavior) ，例如執行功能喪失、持續重複的行為(motor perseveration)、視覺或運動引起的抓握反射(visual / motor grasping)、模仿行為(imitative behavior)、依賴環境 (environmental dependence)、模仿言語(echolalia)。

(4)腦幹功能異常：假性延髓麻痺(pseudo-bulbar palsy)、吞嚥困難(dysphagia)、發音困難(dysarthria)、暴烈或痙攣性的顎音(explosive, spastic palatal drunken sounded) ，有別於巴金森氏病患者柔軟、低沈的聲音。

4.在影像學上的變化主要為對稱性的大腦皮質( fronto-anterior temporal)、中腦、基底核與視丘下核(subthalamic nucleus)的萎縮，這些病變的解剖部位可與臨床症狀互相聯繫。

5.導致PSP的病態生理學簡述如下: 

(1)黑質的緻密部及網狀帶多巴胺神經元減少(loss of dopaminergic neurons of the zona compacta and reticulata of substantia nigra)--- >巴金森症。

(2)進一步造成紋狀體具有多巴胺接受器的乙醯膽鹼神經元數量的減少--->對左多巴反應不良。

(3)基底核的輸出神經細胞, 例如視丘下核(STN)和蒼白核(globus pallidus)也受影響 --->較少出現左多巴藥物導致之異動症(L-dopa induced dyskinesia)。

6. 在病理變化方面，PSP 和阿滋海默症(Alzheimer’s disease, AD)、大腦皮質基底核退化症（corticobasal demention, CBD）、因第十七對染色體異常導致的額顳葉型失智症伴隨巴金森症(frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17 , FTDP-17) 同屬tauopathy，皆可在腦部的病理組織切片中發現由 tau 蛋白質組成的團狀交錯的神經纖維(neurofibrillary tangle)和神經纖維串連(neuropil threads)，然而其組成成分和在中樞神經中的分部卻不盡相同。PSP 的神經元纖維主成分為four repeat tau，呈直線結構(straight structure)，而AD 主要是3 and 4 reapeat tau, 呈配對螺旋狀(paired helical)。

二．診斷上的困難

1. PSP常被誤診為多發性系統退化症 (MSA), PD, CBD,額顳葉型失智症(FTD),多發性腦梗塞(multi-infarct)等，尤其是當在疾病早期或是典型的眼球運動麻痺尚未出現之時。據統計相互誤診率最高者為MSA 中的紋狀體黑質退化症(striatonigral degeneration, MSA-P)。

2. 在之前提到的眼球神經異常中，垂直方向的核上動眼神經麻痺特別是眼球向下凝視動作麻痺對 PSP特異性較高，但由於在早期並不那麼常見，對於早期診斷的敏感度較不夠，甚至有一些病患終其病程完全沒有出現眼球運動麻痺。因此在早期出現的非特異性徵候如眼球垂直方向運動變慢(特別是向下的方向)，掃射性的眼球追蹤運動(saccadic pursuit)，水平對稱性眼震(horizontal square wave jerks)對於診診斷PSP 的敏感度要較上述典型的眼球運動麻痺反而要來的高，對早期診斷PSP十分有幫助。

3.要正確診斷PSP最好能遵循NINDS在1996所提出的進行性核上眼神經麻痺症的診斷標準(Diagnosis Criteria for PSP)，尤其是需特別注意排除條件(exclusion criteria)中的一些重點，才能避免和其他神經退化性巴金森症誤診。 

4.然而，有學者認為NINDS的診斷標準過度嚴格容易造成偽陰性(false negative)的情況。據Litvan I等人把此診斷標準和最終的病理診斷作相互比對後發現可信的PSP(probable PSP)診斷標準的敏感度為50%，特異性高達100% ，陽性期望值(positive predictive value, PDD) 100% ，而可能為PSP (possible PSP)診斷標準的敏感度83%，特異性93%, PPD 83%．也就是說可信的PSP(probable PSP)診斷標準特異性高但敏感度不夠，因此較適合用於如藥物試驗必須嚴格排除非PSP 病患的情形，而可能的PSP診斷標準(possible PSP)因較敏感而且有一定程度的特異性，適合於一般臨床診斷上使用或是用於流行病學的研究。

5. 目前基因方面的工具也可提供一些額外有助於鑑別診斷的證據：

(1) PSP在tau基因上出現H1單一型 與H1/H1 基因遺傳型的機率很高，因此若病患的 tau gene 出現H2/H2基因型，則可初步排除PSP。

(2) Apolipoprotein E(APOE) e4 對偶基因帶原狀態(allele carrier state)在PSP出現的比例並不高．因此當某一被診斷為PSP的病患被檢測出帶有APOE e4對偶基因帶原狀態，也必須重新考慮PSP的診斷是否正確。